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胰腺癌精準(zhǔn)免疫治療獲突破
新研究揭示胰腺癌免疫抑制微環(huán)境形成機(jī)制
 作者：張雙虎 黃辛 來源：中國科學(xué)報(bào)
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免疫治療已被證實(shí)可在多種實(shí)體腫瘤中獲得明顯療效。然而，對于有“癌中之王”稱號(hào)的胰腺癌，免疫治療一直療效不佳。近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院院長教授虞先濬、胰腺外科副教授施思團(tuán)隊(duì)發(fā)布一項(xiàng)研究，首次發(fā)現(xiàn)富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）在胰腺癌免疫抑制微環(huán)境塑造中的關(guān)鍵作用，填補(bǔ)了胰腺癌免疫抑制微環(huán)境研究領(lǐng)域的空白，為胰腺癌患者精準(zhǔn)免疫治療提供了理論依據(jù)。
該研究表明，CRIP1可以促進(jìn)骨髓來源的抑制性細(xì)胞激活�；�于該機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)使用一種抑制劑增強(qiáng)高表達(dá)CRIP1胰腺癌的免疫治療療效，并證實(shí)對胰腺癌患者精準(zhǔn)免疫治療的理論可行性。相關(guān)成果在《胃腸病》在線發(fā)表。
“免疫微環(huán)境”成突破口
胰腺導(dǎo)管腺癌是胰腺癌的主要類型，約占胰腺癌的90%。因惡性程度高，治療效果差，胰腺導(dǎo)管腺癌一直是惡性程度最高的腫瘤之一。
近年來，外科手術(shù)技術(shù)和綜合治療水平的迅速發(fā)展，并未給胰腺導(dǎo)管腺癌患者的預(yù)后帶來明顯改善。其中，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療在很多實(shí)體腫瘤中都顯示出明顯療效，但胰腺導(dǎo)管腺癌治療效果一直不理想。
是什么原因?qū)е乱认賹?dǎo)管腺癌患者無法從免疫治療中獲益？既往研究表明，胰腺導(dǎo)管腺癌腫瘤細(xì)胞有高度異質(zhì)性，具有導(dǎo)致免疫逃避的固有特性，其通過遺傳改變及下游途徑與其他細(xì)胞發(fā)生交互，在免疫抑制性微環(huán)境的塑造中發(fā)揮著巨大作用，很有可能是導(dǎo)致免疫治療效果不佳的“元兇”。因此，探索腫瘤細(xì)胞在胰腺導(dǎo)管腺癌免疫微環(huán)境塑造中的作用機(jī)制。因此，尋找改善腫瘤微環(huán)境的方案，篩選能從免疫治療中獲益的人群，對胰腺導(dǎo)管腺癌患者的精準(zhǔn)治療非常關(guān)鍵。
發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵“鑰匙”
如何才能有效發(fā)現(xiàn)激活胰腺癌免疫應(yīng)答的關(guān)鍵“鑰匙”？虞先濬教授、施思副教授團(tuán)隊(duì)通過組織質(zhì)譜成像系統(tǒng)、RNA測序、細(xì)胞質(zhì)譜流式分析和多重免疫組化熒光染色的方法，展開對胰腺導(dǎo)管腺癌免疫抑制微環(huán)境的研究。
前期研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常胰腺組織，CRIP1在腫瘤組織中的表達(dá)顯著增加，并且與免疫細(xì)胞在胰腺癌中的浸潤密切相關(guān)。在CRIP1表達(dá)水平較高的胰腺導(dǎo)管腺癌組織中，骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSC）的浸潤水平較高，而另一些細(xì)胞則浸潤水平較低。除此之外，T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)和免疫抑制狀態(tài)更加普遍。在機(jī)制上，CRIP1與結(jié)合物通過輸入蛋白依賴的方式促進(jìn)其核易位，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄功能并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌趨化因子，從而有助于腫瘤組織內(nèi)MDSC的浸潤。
揭示形成機(jī)制
在進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，小鼠胰腺原位移植腫瘤模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CRIP1可以促進(jìn)MDSC在腫瘤中的浸潤，通過介導(dǎo)誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的形成，并抑制一種T細(xì)胞的浸潤和抗腫瘤免疫的激活。
實(shí)驗(yàn)過程中，通過小鼠胰腺原位移植瘤模型來探索免疫藥物聯(lián)用改善腫瘤微環(huán)境的方案，在過表達(dá)CRIP1的移植瘤中，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞向腫瘤的浸潤，明顯減緩了小鼠的腫瘤生長。同時(shí)，在過表達(dá)CRIP1的胰腺原位移植瘤中，抑制劑聯(lián)合治療可有效激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。
“該研究針對胰腺癌患者治療效果不佳的困境，通過一系列研究，首次發(fā)現(xiàn)CRIP1在胰腺癌免疫抑制微環(huán)境塑造中的關(guān)鍵作用�！庇菹葹F介紹說，“這為臨床上抗體和抑制劑聯(lián)用提供了理論依據(jù)，讓胰腺癌患者從免疫治療中獲益成為可能�！�
相關(guān)論文信息：http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-329349
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