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腫瘤新紀(jì)元：從基因組學(xué)向蛋白質(zhì)組學(xué)再次躍進(jìn)
生物探索
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癌癥驅(qū)動(dòng)事件是指驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵基因畸變；然而，它們的確切分子機(jī)制仍然沒(méi)有得到充分的了解。
2023年8月14日，臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟(CPTAC)，丁莉等人作為通訊作者在Cell 在線發(fā)表題為“Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states”的研究論文，該研究的多組學(xué)泛癌癥分析通過(guò)確定其在RNA、蛋白質(zhì)和磷蛋白水平上量化的顯著順式效應(yīng)和遠(yuǎn)端反式效應(yīng)，揭示了對(duì)癌癥驅(qū)動(dòng)因素影響的見(jiàn)解。
突出的觀察結(jié)果包括點(diǎn)突變和拷貝數(shù)改變與蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)重新連接的關(guān)聯(lián)，值得注意的是，大多數(shù)癌癥基因趨同于基于序列的激酶活性譜所表示的相似分子狀態(tài)。預(yù)測(cè)的新抗原負(fù)擔(dān)和測(cè)量的T細(xì)胞浸潤(rùn)之間的相關(guān)性表明免疫療法的潛在脆弱性。癌癥特征的模式因多基因蛋白豐度而異，從均勻到不均勻�？偟膩�(lái)說(shuō)，該研究證明了綜合蛋白質(zhì)基因組學(xué)在理解致癌驅(qū)動(dòng)因素的功能狀態(tài)及其與癌癥發(fā)展的聯(lián)系方面的價(jià)值，超越了研究單個(gè)癌癥類(lèi)型的局限性。
另外，2023年8月14日，臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟(CPTAC)，丁莉等人作為通訊作者在Cell 在線發(fā)表題為“Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation”的研究論文，該研究分析了來(lái)自11種癌癥類(lèi)型的1110例PTM患者的最大蛋白質(zhì)基因組學(xué)數(shù)據(jù)集(其中10例來(lái)自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟[CPTAC])。該研究揭示了參與標(biāo)志性癌癥過(guò)程的蛋白質(zhì)乙�；�和磷酸化的泛癌癥變化模式。這些模式揭示了來(lái)自不同癌癥類(lèi)型的腫瘤亞群，包括那些由磷酸化驅(qū)動(dòng)的DNA修復(fù)失調(diào)，由乙�；�驅(qū)動(dòng)的與免疫反應(yīng)相關(guān)的代謝調(diào)節(jié)改變，由乙�；�和磷酸化之間的串?dāng)_影響激酶特異性，以及修飾的組蛋白調(diào)節(jié)�？偟膩�(lái)說(shuō)，這一資源突出了PTM控制的豐富生物學(xué)，并揭示了潛在的新治療途徑。2023年8月14日，臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟(CPTAC)，丁莉等人作為通訊作者在Cancer Cell 在線發(fā)表題為“Integrative multi-omic cancer profiling reveals DNA methylation patterns associated with therapeutic vulnerability and cell-of-origin”的研究論文，該研究利用687個(gè)腫瘤的多組學(xué)分析和來(lái)自腎臟、腦、胰腺、肺、頭頸部和子宮內(nèi)膜的匹配非累及鄰近組織來(lái)識(shí)別與RNA和蛋白質(zhì)豐度變化相關(guān)的異常甲基化，并建立泛癌癥目錄。該研究發(fā)現(xiàn)了譜系特異性的表觀遺傳驅(qū)動(dòng)因素，包括子宮內(nèi)膜癌中FGFR2低甲基化。該研究發(fā)現(xiàn)高甲基化的STAT5A與普遍的調(diào)控子（regulon）下調(diào)和免疫細(xì)胞消耗有關(guān)，這表明STAT5A表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控構(gòu)成了鱗狀腫瘤免疫抑制的分子開(kāi)關(guān)。該研究進(jìn)一步證明甲基化亞型富集信息可以解釋細(xì)胞起源、腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和腫瘤表型�？傮w而言，該研究確定了驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄和翻譯變化的順式作用DNA甲基化事件，揭示了腫瘤的表觀遺傳景觀及其起源細(xì)胞的作用。
2023年8月10日，臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟(CPTAC)，丁莉等人在Cancer Cell在線發(fā)表題為“Proteogenomic insights suggest druggable pathways in endometrial carcinoma”的研究論文，該研究使用10種不同的組學(xué)平臺(tái)對(duì)一個(gè)前瞻性子宮內(nèi)膜癌(EC)隊(duì)列進(jìn)行了特征描述，該隊(duì)列包含138個(gè)腫瘤和20個(gè)富集的正常組織。兩種多肽的靶向定量可以預(yù)測(cè)抗原加工和遞呈機(jī)制活性，并可能為患者選擇免疫治療提供信息。在患者和細(xì)胞系中MYC活性與二甲雙胍治療之間的關(guān)聯(lián)分析表明，二甲雙胍治療在MYC活性升高的非糖尿病患者中具有潛在作用。PIK3R1框架內(nèi)索引與AKT磷酸化升高和對(duì)AKT抑制劑的敏感性增加有關(guān)。CTNNB1熱點(diǎn)突變集中在介導(dǎo)pS45誘導(dǎo)的β-catenin降解的磷酸化位點(diǎn)附近，這可能導(dǎo)致Wnt-FZD拮抗劑無(wú)效。深度學(xué)習(xí)可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)EC的亞型和突變，這可能有助于快速診斷�？偟膩�(lái)說(shuō)，本研究確定了分子和影像學(xué)標(biāo)記物，可以進(jìn)一步研究指導(dǎo)患者分層，以更精確地治療EC。
癌癥主要由腫瘤抑制基因(TSGs)和原癌基因的基因驅(qū)動(dòng)突變引發(fā)。將基因定義為癌癥驅(qū)動(dòng)因素的多個(gè)指標(biāo)被認(rèn)為是，包括基因的突變復(fù)發(fā)，功能蛋白結(jié)構(gòu)域，致癌突變的單個(gè)氨基酸熱點(diǎn)，破壞性突變的富集，或蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中體細(xì)胞突變的三維聚類(lèi)。在將這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于大量癌癥基因組學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，癌癥基因及其預(yù)測(cè)驅(qū)動(dòng)突變的列表近年來(lái)有所增長(zhǎng)。這些突變?nèi)绾卧跈C(jī)制上“驅(qū)動(dòng)”腫瘤發(fā)生仍不完全清楚。
臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟(CPTAC)通過(guò)整合整個(gè)蛋白質(zhì)基因組譜的數(shù)據(jù)，加速了對(duì)癌癥基本分子機(jī)制的理解：全外顯子組和全基因組測(cè)序、DNA甲基化、RNA-seq、綜合蛋白質(zhì)組學(xué)和磷蛋白質(zhì)組學(xué)。迄今為止，已有1000多例病例的廣泛數(shù)據(jù)，涵蓋10種癌癥類(lèi)型：結(jié)直腸腺癌(COAD)、卵巢高級(jí)別漿液性癌(HGSC)、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)、肺鱗狀細(xì)胞癌(LSCC)、子宮內(nèi)膜癌(UCEC)、肺腺癌(LUAD)、胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)和乳腺癌(BRCA)。通過(guò)對(duì)不同組學(xué)層的改變的研究，體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)突變的影響可以追蹤到生物結(jié)構(gòu)和功能的單位：蛋白質(zhì)。
泛癌癥研究的重點(diǎn)是確定不同癌癥的分子特征。該研究擴(kuò)展了之前以基因組學(xué)為中心的泛癌癥研究，結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)層來(lái)闡明癌癥驅(qū)動(dòng)因子的六個(gè)關(guān)鍵方面：(1)泛癌癥基因組和表觀基因組驅(qū)動(dòng)因子的頻率、排他性和共現(xiàn)性；(2)驅(qū)動(dòng)因子改變對(duì)RNA、蛋白質(zhì)和翻譯后修飾(PTMs)的影響；(3)驅(qū)動(dòng)因子改變對(duì)蛋白質(zhì)復(fù)合物的影響；(4)致癌途徑中必需蛋白和磷酸化水平的變化；(5)可操作的驅(qū)動(dòng)改變與腫瘤微環(huán)境(TME)的關(guān)聯(lián)；(6)從癌癥特征的角度研究體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)因子對(duì)蛋白質(zhì)豐度的綜合影響。該研究結(jié)果顯示了整合蛋白質(zhì)基因組分析在解碼致癌驅(qū)動(dòng)因素及其潛在臨床應(yīng)用方面的潛力，特別是在缺乏明確基因組目標(biāo)的情況下。
文章來(lái)源“iNture”
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