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二甲雙胍治療前列腺癌產(chǎn)生耐藥性潛在機(jī)理
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PCa細(xì)胞對(duì)二甲雙胍的耐藥性可能與細(xì)胞周期再激活有關(guān)
前列腺癌（PCa）是美國(guó)最常見的男性惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第二大原因。到目前為止，由于疾病的異質(zhì)性，PCa治療仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。盡管接受雄激素剝奪治療（ADT）、手術(shù)、放療和化療的前列腺癌患者往往復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，生存率較高，但代謝綜合征的表現(xiàn)，如肥胖、胰島素抵抗和糖耐量受損，往往發(fā)生在治療后，最終導(dǎo)致耐藥性和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。根據(jù)各種臨床試驗(yàn)，二甲雙胍治療PCa的療效似乎不確定。二甲雙胍治療失敗可能歸因于高頻率的轉(zhuǎn)錄失調(diào)，從而導(dǎo)致耐藥性。然而，其根本機(jī)制仍不清楚。
2023年8月16日，華南理工大學(xué)鐘惟德、韓兆冬及加州大學(xué)河濱分校賈震宇共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy 在線發(fā)表了題為“Metformin escape in prostate cancer by activating the PTGR1 transcriptional program through a novel super-enhancer”的研究論文，該研究揭示通過(guò)一種新型超增強(qiáng)子激活PTGR1轉(zhuǎn)錄程序，以致二甲雙胍在前列腺癌中逃逸。該研究發(fā)現(xiàn)PCa細(xì)胞對(duì)二甲雙胍的耐藥性可能與細(xì)胞周期再激活有關(guān)。超級(jí)增強(qiáng)子（SEs）是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)元件，已被證明與各種癌癥的耐藥性有關(guān)。研究者對(duì)二甲雙胍耐藥性（MetR）前列腺癌細(xì)胞中SEs的分析揭示了與前列腺素還原酶1（PTGR1）表達(dá)的相關(guān)性，通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)前列腺素還原酶1在一組二甲雙胍耐藥性細(xì)胞中顯著增加。
功能實(shí)驗(yàn)表明，PTGR1過(guò)表達(dá)通過(guò)促進(jìn)從G0/G1期到S期和G2/M期的進(jìn)展來(lái)加速細(xì)胞周期進(jìn)展，從而降低對(duì)二甲雙胍的敏感性。此外，研究者確定了顯著增加PTGR1表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，如SRF和RUNX3，為解決前列腺癌中的二甲雙胍耐藥性提供了潛在的新靶點(diǎn)。總之，該研究為二甲雙胍耐藥性的細(xì)胞機(jī)制和SE-TFs-PTGR1軸的調(diào)節(jié)提供了新的線索，為提高二甲雙胍對(duì)前列腺癌的治療效果提供了潛在的途徑。
為了維持PCa細(xì)胞充足的能量供應(yīng)，在前列腺上皮內(nèi)瘤變向轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，細(xì)胞代謝繼續(xù)發(fā)生改變。例如，健康的前列腺細(xì)胞利用檸檬酸鹽合成前列腺液，從而在很大程度上抑制三羧酸（TCA）循環(huán)。相反，侵襲性PCa細(xì)胞的能量產(chǎn)生主要通過(guò)TCA循環(huán)和氧化磷酸化（OXPHOS）完成。然而，據(jù)報(bào)道，在轉(zhuǎn)移性PCa細(xì)胞中，OXPHOS水平降低，而糖酵解活性補(bǔ)償性增加�？傊�，先前的研究表明，PCa可能在不同階段依賴不同的代謝途徑來(lái)產(chǎn)生能量，為精準(zhǔn)治療提供了潛在的靶點(diǎn)。
二甲雙胍是一種一線口服降血糖藥物，其來(lái)源于草藥Galega officinalis的提取物。越來(lái)越多的研究表明，二甲雙胍可能是PCa的潛在候選輔助治療劑，因?yàn)樗�具有多種抗癌作用、令人滿意的人體耐受性和低成本。二甲雙胍不僅具有良好的降血糖作用，而且通過(guò)誘導(dǎo)G0/G1阻滯和降低OXPHOS水平來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝，從而抑制癌癥的生長(zhǎng)。
盡管積累的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證明二甲雙胍治療與PCa患者的良好預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)，但據(jù)報(bào)道，某些患者對(duì)二甲雙胍沒有反應(yīng)。這與之前的一項(xiàng)研究一致，該研究初步證明，由于腫瘤異質(zhì)性，二甲雙胍治療對(duì)各種癌癥產(chǎn)生耐藥性。因此，研究者假設(shè)PCa患者的一個(gè)亞群可能在一段時(shí)間的治療后出現(xiàn)二甲雙胍耐藥性，并旨在深入了解其潛在機(jī)制。
該研究使用PCa細(xì)胞系產(chǎn)生了兩種體外MetR細(xì)胞模型，即DU145和22RV1。有趣的是，停藥30天后，這些MetR細(xì)胞恢復(fù)了對(duì)二甲雙胍的敏感性，這表明二甲雙胍耐藥性可能是一種暫時(shí)的非突變細(xì)胞表型。通過(guò)實(shí)驗(yàn)和RNA-seq分析，該研究發(fā)現(xiàn)PCa細(xì)胞中的二甲雙胍耐藥性可能與細(xì)胞周期和代謝重編程的變化有關(guān)。此外，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果顯示，關(guān)鍵基因前列腺素還原酶1（PTGR1）在DU145-MetR細(xì)胞群中上調(diào)，這與二甲雙胍耐藥性有關(guān)。
H3K27ac ChIP-Seq數(shù)據(jù)和其他實(shí)驗(yàn)表明，位于PTGR1上游并由關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SRF和RUNX3結(jié)合的新SE可能與PTGR1的上調(diào)有關(guān)。研究者證明PTGR1通過(guò)干擾細(xì)胞周期阻滯對(duì)二甲雙胍治療產(chǎn)生拮抗作用，這可能與E2F3的作用有關(guān)。該研究首次表明：（1）當(dāng)與SRF和RUNX3結(jié)合時(shí)，這種SE增加了DU145 MetR細(xì)胞中PTGR1的表達(dá)；（2）PTGR1表達(dá)的增加通過(guò)促進(jìn)從G0/G1向S和G2/M期的進(jìn)展來(lái)加速細(xì)胞周期的進(jìn)展，降低了二甲雙胍對(duì)PCa的抑制作用。
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