[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2024-9-26] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

新型納米結(jié)構(gòu)重塑人體腫瘤免疫“防線”
作者：張雙虎    來源：中國科學(xué)報(bào)
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免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）是一種重要的癌癥治療方法，遺憾的是，該療法的應(yīng)答率偏低。即少數(shù)對ICB產(chǎn)生應(yīng)答的患者療效顯著，但另一部分患者卻難以湊效。因此，如何提高ICB治療應(yīng)答率就成為問題的關(guān)鍵。
近日，國家納米科學(xué)中心研究員王海、聶廣軍團(tuán)隊(duì)和重慶醫(yī)科大學(xué)教授冉海濤團(tuán)隊(duì)合作，開發(fā)了3種金屬離子配位的苯丙氨酸納米結(jié)構(gòu)。這種新型結(jié)構(gòu)能有效重塑腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，從而顯著提高ICB治療應(yīng)答率，并拓寬了腫瘤免疫治療適用范圍。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然—納米技術(shù)》。
激活兩條免疫“防線”
“ICB療法的基本機(jī)制是激活免疫系統(tǒng)�！蓖鹾８嬖V《中國科學(xué)報(bào)》，“人體有兩條免疫‘防線’，第一防線是先天性免疫系統(tǒng)，它能直接清除外來病原體，防止細(xì)菌、病毒侵染人體。當(dāng)先天性免疫系統(tǒng)失效時(shí)，人體會啟動第二防線——適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。在這種情況下，白細(xì)胞和T細(xì)胞（一種淋巴細(xì)胞）等會增強(qiáng)免疫反應(yīng)，參與清除外來物。這個(gè)機(jī)制為理解免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供了重要背景�！�
免疫系統(tǒng)對保護(hù)人體健康發(fā)揮著重要作用。但“狡猾”的腫瘤細(xì)胞能利用程序性死亡受體與其配體的結(jié)合，從而逃脫宿主的免疫殺傷。因此，程序性死亡受體及其配體被稱為“免疫檢查點(diǎn)”。
ICB療法通過抑制程序性死亡受體與配體的結(jié)合，從而提高宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別和攻擊能力。過去十多年，人們一直在尋找激活免疫應(yīng)答方法。通過大量研究和實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)兩種主要的激活模式：病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式，但激活效率并不理想。因此，尋找新的激活機(jī)制成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。
“這項(xiàng)研究的創(chuàng)新之處是探索了一種新的激活模式：通過金屬離子調(diào)控免疫功能。”王海說。
研究團(tuán)隊(duì)通過合成鎂、鐵、鋅三種離子和苯丙氨酸配位的納米結(jié)構(gòu)，改變免疫細(xì)胞的離子通道孔徑，激活該通道并促進(jìn)鉀離子外流，進(jìn)而導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，并誘導(dǎo)相關(guān)的免疫信號通路，改善腫瘤免疫抑制的微環(huán)境。
“更巧的是，該激活模式能同時(shí)改善先天性免疫和適應(yīng)性免疫兩道防護(hù)系統(tǒng)�！蓖鹾Ｕf，“這一方面能改善免疫微環(huán)境，另一方面也提高了適應(yīng)性免疫能力，促進(jìn)特異性殺傷細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞�！�
審稿人對此研究給予肯定，認(rèn)為其開發(fā)的自組裝金屬納米結(jié)構(gòu)能夠顯著改變樹突狀細(xì)胞的電生理特性，且體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動物模型很好地驗(yàn)證了相關(guān)分子機(jī)制，進(jìn)一步證明這些納米結(jié)構(gòu)在解決抑制性腫瘤微環(huán)境和協(xié)同免疫檢查點(diǎn)阻斷治療方面的潛在應(yīng)用。
頭腦被一句話“點(diǎn)亮”
2018年，王海在閱讀一篇綜述文章時(shí)，目光被文中一句話吸引：免疫細(xì)胞的功能和金屬離子進(jìn)入密切相關(guān)。
“能否通過金屬離子去調(diào)控細(xì)胞的免疫應(yīng)答。”王�；貞浾f，“因?yàn)楫?dāng)時(shí)一直在思考免疫調(diào)控方面的問題，這句話讓我瞬間產(chǎn)生一個(gè)念頭，感覺頭腦被突然‘點(diǎn)亮’�！�
有了這樣的想法后，王海和團(tuán)隊(duì)成員討論過幾次，大家都覺得想法可行，應(yīng)該嘗試一下。
該研究的關(guān)鍵是金屬離子通道調(diào)控，一開始，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了大量實(shí)驗(yàn)，將金屬離子遞送到細(xì)胞內(nèi)，嘗試調(diào)控樹突細(xì)胞的鉀離子、鈣離子進(jìn)出。
“當(dāng)時(shí)我們花了很多時(shí)間調(diào)研文獻(xiàn)，也做了大量實(shí)驗(yàn)�！蓖鹾Ｕf，“盡管人們可以通過一些藥物抑制金屬離子進(jìn)出細(xì)胞，卻缺乏有效的手段來激活這些通道。”
實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)某些金屬離子有一定的調(diào)控作用，但并未達(dá)到理想狀態(tài)。同時(shí)，他們了解到，癌癥化療臨床中，曾使用營養(yǎng)控制方式促進(jìn)免疫治療效果。將這些想法聯(lián)系起來，研究人員決定通過金屬離子和納米結(jié)構(gòu)結(jié)合的方式，用增強(qiáng)營養(yǎng)來強(qiáng)化免疫激活效果。
因此，用不同金屬粒子和不同氨基酸進(jìn)行組裝（排列組合），并驗(yàn)證其能否打開離子通道就成為該研究的第二個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。
在失敗中“撥云見日”
2019年年初，王海開始帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)篩選金屬粒子和氨基酸結(jié)合的納米結(jié)構(gòu)，但挫折總是如影隨形。
研究人員將金屬離子和氨基酸進(jìn)行排列組合，形成納米結(jié)構(gòu)并逐一驗(yàn)證其效果。但測試驗(yàn)證一種組合，從準(zhǔn)備到實(shí)驗(yàn)完成就需要兩三天。金屬離子很多，氨基酸種類也很多，這種不斷排列、配對、組合、試錯(cuò)的過程又“吃掉”了團(tuán)隊(duì)大量時(shí)間。
“我們在研究中，絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)都看不到效果，因此只能不辭辛苦地一次次嘗試。”王海說，“實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了大半年，仍舊是一無所獲�！�
功夫不負(fù)有心人。2019年底，研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中，先后通過將鎂離子、亞鐵離子和鋅離子與L-苯丙氨酸配位，制備出3種納米結(jié)構(gòu)。
有意思的是，這3種金屬離子形成的納米結(jié)構(gòu)雖然相繼被發(fā)現(xiàn)，其形狀卻完全不同。其中鎂離子結(jié)構(gòu)（Ph-Mg）是球狀的，亞鐵離子（Ph-Fe）呈棒狀，鋅離子（Ph-Zn）結(jié)構(gòu)則是片狀的。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3種納米結(jié)構(gòu)均能看到激活樹突狀細(xì)胞膜上鉀離子通道的效果。
“我們基本上是同時(shí)在3種結(jié)構(gòu)上看到激活效果�！痹撜撐墓餐�第一作者、國家納米科學(xué)中心聯(lián)合培養(yǎng)的博士畢業(yè)生譚米肖說，“當(dāng)時(shí)真有種撥云見日的感覺，覺得這個(gè)事情可以繼續(xù)做下去了�！�
進(jìn)一步研究中，他們發(fā)現(xiàn)這些納米結(jié)構(gòu)可以通過胞飲作用（物質(zhì)進(jìn)入活細(xì)胞膜內(nèi)的主動運(yùn)輸形式）和小窩蛋白（一種蛋白質(zhì)）介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。計(jì)算機(jī)模擬表明，這些納米結(jié)構(gòu)會以金屬離子螯合的二聚體形式釋放。螯合的二聚體與鉀離子通道特殊域結(jié)合，導(dǎo)致期其整體結(jié)構(gòu)發(fā)生相變，孔徑擴(kuò)大，通道加寬，從而激活鉀離子通道。隨著鉀離子的外流和鈣離子流入，激活了鈣調(diào)素調(diào)節(jié)的特殊信號通路，促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟并觸發(fā)促炎細(xì)胞因子分泌。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)限制還可以增強(qiáng)樹突細(xì)胞對納米材料的攝取，并進(jìn)一步增強(qiáng)通路活性。
“我們在小動物水平上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ICB治療應(yīng)答率顯著提升。”王海坦言，“目前文章雖然已經(jīng)發(fā)表，我們也在積極向應(yīng)用推進(jìn)，但該研究和臨床應(yīng)用還有距離，而且往前走的難度會更大�！�
相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41565-024-01758-3
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