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山東拓普生物工程有限公司

Shandong Tuopu Biol-Engineering Co.,Ltd

1106非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查法  

1107非無菌藥品微生物限度標準  

1105非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法  

微生物計數法系用于能在有氧條件下生長的嗜溫細菌和真菌的計數。  

當本法用于檢查非無菌制劑及其原、輔料等是否符合規(guī)定的微生物限度標準時，應按下述規(guī)定進行檢驗，包括樣品的取樣量和結果的判斷等。除另有規(guī)定外，本法不適用于活菌制劑的檢查。  

學習：將舊版的“相應”更換為“規(guī)定”，更便于按照1107進行判定執(zhí)行。  

微生物計數試驗環(huán)境應符合微生物限度檢查的要求。檢驗全過程必須嚴格遵守無菌操作，防止再污染，防止污染的措施不得影響供試品中微生物的檢出。潔凈空氣區(qū)域、工作臺面及環(huán)境應定期進行監(jiān)測。  

學習：將舊版的“單向流空氣區(qū)域”更換為“潔凈空氣區(qū)域”。  

計數方法  

……供試品檢查時，應根據供試品理化特性和微生物限度標準等因素選擇計數方法，檢測的樣品量應能保證所獲得的試驗結果能夠判斷供試品是否符合規(guī)定。所選方法的適用性須經確認�！�…  

提示：后文增加了對于“貴重藥品、微量包裝藥品”的檢驗量的更全面的表述，因注意結合此處的要求。  

計數培養(yǎng)基適用性檢查和供試品計數方法適用性試驗  

……菌液制備……取黑曲霉的新鮮培養(yǎng)物加人適量含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液或……  

學習：此處改動同無菌檢查法，將“3~5ml”的具體量調整為“適量”，便于根據孢子的量靈活掌握菌液制備方法。  

培養(yǎng)基適用性檢查  

微生物計數用的商品化的預制培養(yǎng)基、由脫水培養(yǎng)基或按處方配制的培養(yǎng)基均應進行培養(yǎng)基適用性檢查。  

學習：類似于無菌檢查法，此處將“成品培養(yǎng)基”修改為“商品化的預制培養(yǎng)基”，表述更準確，下文還有，不再贅述。  

……計數方法適用性試驗  

1.供試液制備  

根據供試品的理化特性與生物學特性，采取適宜的方法制備供試液。供試液制備若需加溫時，應均勻加熱，且溫度不應超過45°C。供試液從制備至加人檢驗用培養(yǎng)基，不得超過1小時�！�…  

學習：此處應注意同時進行數個品種計數方法適用性試驗時的時效問題�！肮┰囈褐苽洹边@一節(jié)，水溶性供試品、水不溶性非油脂供試品、油脂類供試品的制備方法無變化。在2020版藥典中，將原“(4)需用特殊方法制備供試液的供試品”中的小類（四種）提升至與上述3類并列表述，除氣霧劑供試品外，制備方法無變化。具體是膜劑供試品、腸溶及結腸溶制劑供試品、氣霧劑供試品（2015版：氣霧劑、噴霧劑供試品）、貼劑、貼膏劑供試品（2015版：貼膏劑供試品）。注意：氣霧劑供試品變化較大，請注意自學。  

3.抗菌活性的去除或滅活  

供試液接種后，……中和劑或滅活劑（表2)可用于消除干擾物的抑菌活性，最好在稀釋液或培養(yǎng)基滅菌前加入。若使用中和劑或滅活劑，試驗中應設中和劑或滅活劑對照組，即取相應量含中和劑或滅活劑的稀釋液替代供試品同試驗組操作……  

學習：標紅為增加內容，在方法學中，這個這個對照組的稀釋液中顯然要含有相應的中和劑或者滅活劑，進一步明確，以防止錯誤套用。  

……4.供試品中微生物的回收……涂布法“取15~20ml”修訂為“取適量（通常為15~20ml）”�！�…(2)薄膜過濾法薄膜過濾法所采用的濾膜孔徑應不大于0.45jLtm，直徑一般為50mm,若采用其他直徑的濾膜，沖洗量應進行相應的調整。供試品及其溶劑應不影響濾膜材質對微生物的截留。濾器及濾膜使用前應采用適宜的方法滅菌。使用時，應保證濾膜在過濾前后的完整性。  

學習：這個“完整性”應該類似生產過程所用的濾膜的完整性，不同的是“保證”的方法是濾器驗收、廠家報告單、使用中外觀檢查等；必要時應該進行適當方式的完整性檢測。  

MPN法本人未涉及，暫未自學。  

供試品檢查  

檢驗量  

檢驗量即一次試驗所用的供試品量（g、ml或cm2)。一般應隨機抽取不少于2個最小包裝的供試品，混合，取規(guī)定量供試品進行檢驗。  

除另有規(guī)定外，一般供試品的檢驗量為10g或10ml;膜劑、貼劑和貼膏劑為100cm2。檢驗時，應從2個以上最小包裝單位中抽取供試品，大蜜丸還不得少于4丸，膜劑、貼劑和貼膏劑還不得少于4片。  

貴重藥品、微量包裝藥品的檢驗量可以酌減。若供試品處方中每一劑量單位（如片劑、膠囊劑）活性物質含量小于或等于1mg，或每1g或每lml(指制劑）活性物質含量低于1mg時，檢驗量應不少于10個劑量單位或10g或10ml供試品；若樣品量有限或批產量極�。ㄈ纾盒∮�1000ml或1000g)的活性物質供試品，除另有規(guī)定外，其檢驗量最少為批產量的1%，檢驗量更少時需要進行風險評估；若批產量少于200的供試品，檢驗量可減少至2個單位；批產量少于100的供試品，檢驗量可減少至1個單位。  

學習：貴重藥品的檢驗量算是有個依據了。但是作為技術標準、法規(guī)，“貴重藥品”的定義是什么呢？搜索CDE、CFDI的網站無果，查到一個四川省的通知，不知真假，“關于進一步加強貴重藥品、高值醫(yī)用耗材和昂貴醫(yī)用設備采購使用管理工作的通知”里面有云：“貴重藥品的定義為：四川省藥品集中采購目錄中的專利、原研及單獨定價藥品，以及根據各地經濟發(fā)展水平、醫(yī)療機構級別等次及功能任務等由各醫(yī)療機構藥事管理委員會研究確定的日使用費用較高的藥品；血管介入類、非血管介入類、骨科植入、神經外科等植入和介入材料組成的消耗性器械定義為高值醫(yī)用耗材。要求各地嚴格控制兩類產品的使用比例�！�  

供試品的檢查1.平皿法……培養(yǎng)和計數除另有規(guī)定外，胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基平板在30~35°C培養(yǎng)3~5天，沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基平板在20~25°C培養(yǎng)5~7天，觀察菌落生長情況，點計平板上生長的所有菌落數，計數并報告。菌落蔓延生長成片的平板不宜計數�！�…  

學習：不宜計數，然后呢是否根據逐日的觀察情況綜合判斷，還是說這種情況可以重試？是否需要調整培養(yǎng)基的含水量？一切需要等待官方培訓了。另外，微生物的檢驗應該逐日觀察微生物生長情況，以便于準確計數。  

1106非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查法  

菌液制備……將生孢梭菌接種于梭菌增菌培養(yǎng)基中置厭氧條件30~35°C培養(yǎng)24~48小時或接種于硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基中30~35°C培養(yǎng)18~24小時�！�…  

提示：如果采用厭氧條件，那么你的厭氧方式是怎么實現的？通常是厭氧盒內蠟燭燃燒法。  

控制菌檢查方法適用性試驗  

……  

結果判斷上述試驗若檢出試驗菌，按此供試液制備法和控制菌檢查方法進行供試品檢查；……  

提示：理解這句話對“沙門菌”的檢驗很重要。即：沙門菌檢驗樣本量20g，供試品和陽性對照各需要10g樣品。  

培養(yǎng)基及其制備方法  

3.馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基（PDA)照無菌檢查法(通則1101)制備。  

提示：無菌檢查法中新增了這個PDA的處方、制法。注意其它培養(yǎng)基的滅菌條件和pH。  

對于控制菌的檢查而言，應時刻注意1107中的要求，  

1107非無菌藥品微生物限度標準  

非無菌藥品的微生物限度標準是基于藥品的給藥途徑和對患者健康潛在的危害以及藥品的特殊性而制訂的。藥品生產、貯存、銷售過程中的檢驗，藥用原料、輔料、中藥提取物及中藥飲片的檢驗，新藥標準制訂，進口藥品標準復核，考察藥品質量及仲裁等，除另有規(guī)定外，其微生物限度均以本標準為依據。  

學習：中藥飲片的微生物限度檢查，還是來了。1108中藥飲片微生物限度檢查法請自學。  

表1非無菌化學藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標準  

注：①化學藥品制劑和生物制品制劑若含有未經提取的動植物來源的成分及礦物質，還不得檢出沙門菌（10g或10ml)。  

求科普：礦物質要檢測“沙門菌”……  

表2非無菌含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標準  

表中，……耐膽鹽格蘭陰性菌應小于（1g或1ml）、……不得檢出白色念珠菌、梭菌（1g或1ml）。  

學習：增加了“1g”的表述，不在局限于1ml，便于檢驗實踐；此條應結合具體標準使用。  

8.除中藥飲片外，非無菌藥品的需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數照“非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法（通則1105)”檢查；非無菌藥品的控制菌照“非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查法（通則1106)”檢查。各品種項下規(guī)定的需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數標準解釋如下：  

I01cfu:可接受的最大菌數為20;  

102cfu:可接受的最大菌數為200;  

103cfu:可接受的最大菌數為2000;依此類推。  

中藥飲片的需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數及控制菌檢查照“中藥飲片微生物限度檢查法”（通則1108)檢查；各品種項下規(guī)定的需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數標準解釋如下：  

101cfu:可接受的最大菌數為50;  

102cfu:可接受的最大菌數為500;  

103cfu:可接受的最大菌數為5000;  

104cfu:可接受的最大菌數為50000;依此類推。  

學習：單列了中藥飲片的合格標準，注意！  

9.本限度標準所列的控制菌對于控制某些藥品的微生物質量可能并不全面，因此，對于原料、輔料及某些特定的制劑，根據原輔料及其制劑的特性和用途、制劑的生產工藝等因素，可能還需檢查其他具有潛在危害的微生物。  

10.除了本限度標準所列的控制菌外，藥品中若檢出其他可能具有潛在危害性的微生物，應從以下方面進行評估。  

藥品的給藥途徑：給藥途徑不同，其危害不同；  

藥品的特性：藥品是否促進微生物生長，或者藥品是否有足夠的抑制微生物生長能力；  

藥品的使用方法；  

用藥人群：用藥人群不同，如新生兒、嬰幼兒及體弱者，風險可能不同；  

患者使用免疫抑制劑和甾體類固醇激素等藥品的情況；  

存在疾病、傷殘和器官損傷；等等。  

11.當進行上述相關因素的風險評估時，評估人員應經過微生物學和微生物數據分析等方面的專業(yè)知識培訓。評估原輔料微生物質量時，應考慮相應制劑的生產工藝、現有的檢測技術及原輔料符合該標準的必要性。