[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2024-11-15] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

抗真菌藥物研發(fā)找到新靶點(diǎn)
作者：楊晨      來源：中國科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://www.qp8008.cn
近日，四川大學(xué)華西二院教授劉瀚旻團(tuán)隊(duì)、研究員鄧東團(tuán)隊(duì)和研究員王祥合作在抗真菌藥物作用機(jī)制研究中取得重要突破。該研究聚焦藥物分子Manogepix抑制真菌GWT1的分子機(jī)制，為抗真菌藥物的研發(fā)提供重要理論支撐。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然—通訊》。
近年來，真菌感染已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年由霉菌和酵母菌（如曲霉菌和念珠菌）等致病真菌引發(fā)的感染，導(dǎo)致全球超過150萬人死亡，這一數(shù)字甚至超過了瘧疾造成的死亡人數(shù)，幾乎與結(jié)核病致死人數(shù)相當(dāng)。
尤為值得關(guān)注的是，曲霉菌感染在兒童肺部疾病中表現(xiàn)得十分嚴(yán)重，已然成為兒童健康的一個(gè)重大威脅。更令人擔(dān)憂的是，隨著真菌對(duì)現(xiàn)有藥物的耐藥性逐漸增強(qiáng)，抗真菌藥物的研發(fā)變得愈發(fā)迫切。目前，市場(chǎng)上的抗真菌藥物主要涵蓋多烯類、唑類和棘白菌素三大類。然而，這些藥物的作用范圍有限，無法應(yīng)對(duì)所有真菌感染，且部分真菌已對(duì)唑類藥物產(chǎn)生了耐藥性。盡管真菌感染率和耐藥性正在不斷增加，但抗真菌藥物的開發(fā)速度卻相對(duì)緩慢。在過去二十年里，只有一種新的抗真菌藥物獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，并且直到最近，都未有新的抗真菌藥物類別出現(xiàn)。
GWT1是一種在真菌中廣泛存在的ER（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）膜蛋白，其重要性在抗真菌藥物研究領(lǐng)域日益凸顯。GWT1在GPI（糖基磷脂酰肌醇）合成過程中起著關(guān)鍵作用，它催化GlcN-PI在2位的棕櫚酰化，這是真菌生長和致病性的重要環(huán)節(jié)。而藥物分子manogepix作為一種針對(duì)侵襲性真菌感染的創(chuàng)新藥物，通過阻斷GWT1來抑制病原體粘附在身體組織表面的能力，已在多個(gè)臨床二期試驗(yàn)中取得了顯著成效。然而，GWT1的具體催化和manogepix的抑制機(jī)制一直缺乏深入了解。
該研究利用冷凍電鏡技術(shù)，成功解析真菌GWT1蛋白結(jié)合其天然底物棕櫚酰輔酶A的三維結(jié)構(gòu)以及GWT1與抑制劑Manogepix的結(jié)合結(jié)構(gòu)。揭示了GWT1在真菌GPI合成過程中的關(guān)鍵作用，并闡明了Manogepix如何特異性地抑制GWT1的活性。研究人員發(fā)現(xiàn)Manogepix占據(jù)了GWT1的棕櫚酰輔酶A結(jié)合口袋，阻斷了脂肪酸尾的轉(zhuǎn)移和新的酯鍵的形成，從而抑制了GPI錨的合成。
這一重要發(fā)現(xiàn)不僅為抗真菌藥物的研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)，也為理解抗真菌藥物的耐藥機(jī)制提供了寶貴的線索。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-53512-x
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺(tái)聯(lián)系刪除。）